2012年底，美国西南医学中心陈志坚课题组首次鉴定出了天然免疫领域具有里程碑意义的DNA识别受体—环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）【1】。cGAS能直接检测细胞质DNA并通过下游关键蛋白STING、IRF3最终激活下游I型干扰素信号【2】。由于cGAS-STING通路与许多疾病的发生密切相关，因此，近年来围绕cGAS-STING通路开发抑制剂或者激动剂研究非常火热，最近的相关研究报道也是层出不穷。今年7月份，Nature发文报道了STING的新型小分子抑制剂【3】，上个月STING的激动剂也是在Nature上报道【4】，并赢得朋友圈刷屏，欢呼所谓的“抗肿瘤神药”的到来。当然，肿瘤没这么容易被攻克。因此，围绕cGAS的调控依然值得深入研究，为开发新的cGAS-STING通路抑制剂提供新的方向。

2018年12月3日，来自国家生物医学分析中心张学敏院士课题组与李涛课题组合作在Nature Immunology上发表了题为G3BP1 promotes DNA binding and activation of cGAS的研究论文，发现的cGAS新的调控因子G3BP1，并发现一种来自绿茶的天然小分子化合物EGCG可以抑制G3BP1与cGAS的结合，从而抑制cGAS激活。

在这项研究中，研究人员首先通过质谱鉴定到cGAS的相互作用蛋白质G3BP1(GTPase-activating protein-(SH3domain)-binding protein 1)。G3BP1具有核酸结合能力，在细胞抗病毒免疫特别是抗RNA病毒免疫中具有重要作用。然而,G3BP1是否参与胞浆DNA诱导的免疫反应尚未见报道。

为了研究G3BP1在胞浆DNA诱导干扰素通路中的作用，研究人员首先利用CRISPR/Cas9技术构建了G3bp1基因敲除细胞系。在多种不同来源的胞浆DNA刺激下,敲除G3bp1都能明显抑制胞浆DNA诱导的信号通路激活和I型干扰素产生,表明G3BP1在DNA诱导的I型干扰素通路中具有重要的正向调控作用。

cGAS在识别并结合胞浆DNA后会发生构象改变,并迅速催化ATP和GTP形成小分子第二信使cGAMP(Cyclic GMP-AMP),进而激活接头蛋白质STING及下游信号通路,引起转录因子IRF3(Interferon-regulatory factor 3)活化,启动I型干扰素表达。利用cGAMP刺激细胞，研究发现G3BP1缺失并不影响cGAMP诱导的信号通路激活,提示G3BP1对DNA诱导I型干扰素通路的调控作用可能是通过调节cGAS功能实现的。

cGAMP作为cGAS的产物,其合成量可指示cGAS酶活性。研究人员用LC-MS/MRM技术直接检测胞浆DNA诱导cGAMP的量,结果发现G3BP1缺失显著影响cGAMP合成,证明G3BP1对cGAS的调控作用是通过影响cGAS功能实现的。已知G3BP1具有解旋酶活性,能够部分解离双链DNA和双链RNA,因此推测G3BP1可能参与cGAS识别DNA的过程。此外，研究人员还构建了DNA-binding实验体系,发现G3BP1缺失明显降低了cGAS对DNA的结合能力，由此证明了G3BP1是通过影响cGAS的DNA结合能力调控DNA诱导的I型干扰素产生。

为了研究G3BP1在抗DNA病毒免疫反应中的作用,研究人员还利用DNA病毒HSV1(Herpes simplex virus 1)感染细胞并检测I型干扰素产生以及病毒复制情况,进一步证明了G3BP1在抗DNA病毒的免疫反应中具有重要作用。

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然而本文中更重要的发现是，发现了一种来自绿茶的天然小分子化合物EGCG（Epigallocatechin gallate，没食子儿茶素没食子酸酯）可以抑制G3BP1与cGAS的结合，从而抑制cGAS激活。此外，研究者还利用自身免疫动物模型以及AGS病人的细胞验证了EGCG在体内抑制cGAS的有效性。

总的来说，该研究鉴定到了一个关键的调控cGAS的分子G3BP1，并阐明了作用机理，提示G3BP1有可能作为抗病毒免疫和自身免疫性疾病治疗的新靶点，最后还发现了绿茶中的天然小分子化合物EGCG能够通过抑制G3BP1与cGAS的结合最终抑制了cGAS的激活。结合近期发表在Nature上的相关工作而言，该重要工作同样具有十分重要的意义。该工作为AGS综合征等目前尚缺乏治疗手段的自身免疫性疾病提供了治疗策略选择。